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Posted on 20 Jul 2019 in Noticias, Publicaciones, Todo | 0 comments

VI Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar

VI Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar

RESUMEN

En febrero de 2018, el Sexto Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar (WSPH) reunió a expertos de diversas disciplinas para revisar los avances clínicos y científicos más relevantes en el campo de la HP en los últimos 5 años. Sobre la base de revisiones y discusiones cuidadosas por parte de miembros de las diferentes fuerzas de trabajo, se realizaron revisiones importantes en la definición hemodinámica de varias formas de HP y se agregaron nuevos genes a la lista de marcadores genéticos asociados con la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la enfermedad pulmonar pulmonar. enfermedad oclusiva. Además, se alentó el uso de herramientas de estratificación de riesgo como estrategia para reducir el riesgo de mortalidad en un año en pacientes con HAP mediante la implementación temprana de terapias para la HAP. Mientras que los miembros de la comunidad médica todavía están debatiendo algunos de los cambios propuestos.

Avances en genética y genómica                             

Nuevos genes asociados a la hipertensión arterial pulmonar.

 

Desde su descubrimiento en 2000 4 , las mutaciones BMPR2 siguen siendo la causa genética más común de la HAP, ya que representan aproximadamente el 80% de la HPAH y el 20% de la IPAH. Además deBMPR2 , otros genes de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), incluyendoALK1 / ACVRL1 (un socio heterodimérico de BMPR2), BMP9 (un ligando de BMPR2), ENG (un co-receptor para la señalización de BMPR2) y SMAD1 , 4 y 9 (moléculas de señalización BMP en sentido descendente), se han vinculado a HPAH e IPAH 5. En los últimos 5 años, las tecnologías de secuenciación de próxima generación se han aplicado al descubrimiento genético en poblaciones de pacientes con IPAH, HPAH y HAP inducida por fármacos. Por ejemplo, la secuenciación del exoma completo (WES) en pacientes con HPAH negativa para BMPR2 condujo al descubrimiento de dos nuevos genes: CAV1(involucrado en la localización y señalización de la membrana BMPR2) 6 y KCNK3 (un canal de potasio que regula el potencial de membrana en reposo) 7 . Más recientemente, una pantalla WES de pacientes pediátricos con HPAH reveló que, además de BMPR2 , la mutación más común en esta población de pacientes era TBX4 , un gen relacionado con el síndrome de rótula pequeña 8. Además de WES, la secuenciación del genoma completo (WGS) ahora se ha utilizado para caracterizar nuevas variantes genéticas de alto riesgo en grandes poblaciones de pacientes. Un estudio de WGS de 1048 pacientes con HAP realizado por Gräf y colegas 9 evaluó y encontró nuevas mutaciones en GDF2 (que codifica para BMP9) e identificó ATP13A3 , AQP1 y SOX17 10 como nuevos genes candidatos, aunque el mecanismo patogénico específico de estos en la PAH permanece estar determinado.

La enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH, por sus siglas en inglés) son formas graves de PH del grupo 1 de la OMS* con un curso clínico rápidamente progresivo y mala respuesta al tratamiento. En 2014, el primero de los dos grupos científicos informó que las mutaciones en EIF2AK4 (una quinasa involucrada en el metabolismo de los aminoácidos) estaban asociadas tanto con PVOD como con PCH 11 , 12 . A diferencia de las mutaciones de BMPR2 , lasmutaciones de EIF2AK4 son autosómicas recesivas y completamente penetrantes. La detección deEIF2AK4 en un paciente con HAP puede establecer el diagnóstico de EVOP / PCH en el contexto clínico adecuado sin necesidad de realizar una biopsia de pulmón 12 .

La 6ª Fuerza de Tarea de WSPH sobre Genética y Genómica ha actualizado la lista de genes candidatos a HAP para incluir estos nuevos genes y recomienda encarecidamente realizar investigaciones para comprender cómo están relacionados con la patogénesis* de la HAP y cómo esta información podría usarse en el descubrimiento de biomarcadores y nuevas terapias 13.

Asesoramiento genético                                                     

A medida que WES y WGS se vuelven menos costosos y más disponibles, la importancia de explicar estos resultados y su importancia para los pacientes y la posible descendencia es crítica. Dada la complejidad de los procesos genéticos que subyacen a la HPAH, esto solo agrega matiz a la difícil tarea de asesoría genética a los pacientes con antecedentes familiares o personales de HPAH que buscan concebir. Las preocupaciones psicosociales del examen genético de una enfermedad para la cual no hay prevención y no existe una cura específica pueden tener un gran peso en los afectados y pueden causar culpa a los que no están afectados fenotípicamente o que pueden transmitir mutaciones causantes de la enfermedad a los niños. Después de analizar los beneficios potenciales de la detección genética (es decir, la detección temprana de los miembros de la familia y el inicio temprano de la terapia cuando esté indicado), 13 . En este punto, se puede generar un pedigrí para identificar a los familiares en riesgo, aunque las pruebas genéticas o la detección deben iniciarse con los pacientes afectados. Existen diferentes métodos para evaluar la genética de los pacientes afectados. Además de los paneles de genes de PAH / PVOD de diagnóstico disponibles en el mercado, WES o WGS pueden ser apropiados para un paciente con un panel de genes negativos y también tienen una relevancia importante para la investigación. Sin embargo, se debe enfatizar que estas pruebas de diagnóstico deben ser ordenadas por un especialista capacitado en genética y que asumirá la responsabilidad de asesorar a los pacientes y sus familias con respecto a las implicaciones de los resultados de las pruebas.

Definición hemodinámica y clasificación clínica actualizada de la hipertensión pulmonar             

Desde la primera WSPH en 1973, la HP se ha definido como una presión media de la arteria pulmonar (mPAP) de al menos 25 mm Hg. Durante la 6ª WSPH, los miembros del grupo de trabajo sugirieron que esta definición se cambie a mPAP de más de 20 mm Hg 14 . Los autores basaron esta recomendación en el hecho de que la definición original de mPAP de al menos 25 mm Hg se eligió de forma un tanto arbitraria y no representa el límite superior de mPAP normal en la población general. La revisión de todos los estudios disponibles sobre hemodinámica pulmonar en individuos sanos indica que un mPAP normal es de aproximadamente 14 ± 3.3 mm Hg y que el límite superior (> 97.5 percentil) del normal es de 20 mm Hg 15. Las principales preocupaciones con respecto a la inclusión de individuos con mPAP entre 21 y 24 mmHg son el riesgo de diagnóstico de HP en individuos por lo demás sanos y la falta de datos de que el tratamiento de esta población sea seguro o beneficioso (o ambos). A pesar de estas preocupaciones, los estudios publicados en los últimos 5 años sugieren que los individuos con PAPm de 21 a 24 mm Hg están en mayor riesgo de resultados pobres 16 – 18 y tienden a progresar a “PH manifiesta (PAPm de al menos 25 mm Hg)” más a menudo que los pacientes con mPAP de no más de 20 mm Hg durante un seguimiento de 2 a 3 años 19 , 20 . Además, el tratamiento de algunos individuos con mPAP de 15 a 25 mm Hg en dos cohortes de PH tromboembólicas crónicas separadas produjo mejores resultados clínicos 21, 22 y al menos un ensayo está en curso en pacientes con los mismos criterios de mPAP en HAP asociados con esclerosis sistémica (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02290613 ). Sobre la base de estos datos, el 6º grupo de trabajo de WSPH recomendó que un nuevo mPAP de más de 20 mm Hg de corte para diagnosticar la HP está clínicamente justificado y en el mejor interés del paciente ( Tabla 1 ).

Tabla 1.

Perfiles hemodinámicos de la hipertensión pulmonar.
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Clasificación
Presión media de la arteria pulmonar    Presión capilar pulmonar     Resistencia Vascular Pulmonar

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PH precapilar aislado > 20 mm Hg <15 mm Hg > 3 WU
PH pre y post capilar combinado > 15 mm Hg > 3 WU
PH post-capilar aislado > 15 mm Hg <3 WU

 

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El Sexto Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar definió tres perfiles hemodinámicos de hipertensión pulmonar (PH): PH precapilar aislado, PH precapilar y postcapilar combinado y PH postcapilar aislado. WU, unidades de madera.

La resistencia vascular pulmonar (RVP) también ha adquirido un nuevo papel en la clasificación de la HP. Establecido de acuerdo con el 5º WSPH, el PVR se consideró importante para el diagnóstico de HAP, pero no se incluyó en la definición general de todas las formas de HP, y los criterios de diagnóstico para la PH precapilar y postpilar combinados no estaban claros. Ahora, de acuerdo con la sexta actualización de WSPH, todo el PH (mPAP de más de 20 mm Hg) se subclasificará como PH precapilar (como se ve en PAH), PH postcapilar aislado (IpcPH), o pre- combinado y PH post-capilar (CpcPH) sobre la base de la presión de cuña arterial pulmonar (PAWP) y PVR. Aunque el umbral y la aplicación de PAWP significativo no han cambiado (no más de 15 mm Hg en PAH, más de 15 mm Hg en todo CpcPH), 14 . La subcategorización y el método de detección de CpcPH siguen siendo controvertidos. La evidencia sugiere CpcPH como una entidad distinta de la HAP o IpcPH, que conlleva un pronóstico diferente tanto antes como después del trasplante de corazón (6th WSPH en la sección de enfermedad cardíaca izquierda – HP). Si bien la PVR de al menos 3 WU tiene pruebas sólidas para respaldar su utilidad diagnóstica, otros marcadores hemodinámicos, como el gradiente transpulmonar y el cumplimiento de la arteria pulmonar, han demostrado ser valiosos en dos estudios para aclarar el diagnóstico y, por lo tanto, el pronóstico en individuos en riesgo 23 , 24. Se han hecho esfuerzos para estandarizar la metodología para distinguir entre CpcPH e IpcPH mediante pruebas de ejercicio (CpcPH debería tener un aumento mayor en la PVR que los pacientes con IpcPH) y el desafío con líquidos (IpcPH debería tener un aumento desproporcionado en el PAWP), aunque estos son técnicamente difíciles el caso del primero y hay una falta de datos de corte de consenso para lo que caracterizaría una respuesta fisiológica anormal en el segundo.

Estratificación del riesgo y terapia médica de la hipertensión arterial pulmonar                               

Estratificación del riesgo

El estado clínico y la trayectoria de los pacientes con HAP se pueden definir mediante el uso de múltiples herramientas de estratificación de riesgo validadas. Las muchas herramientas de estratificación de riesgo integrales disponibles utilizan una combinación de parámetros que evalúan el estado clínico, funcional, cardíaco y hemodinámico para asignar a los pacientes las categorías de riesgo bajo, intermedio o alto. Sin profundizar en las complejidades de la superioridad de una herramienta de evaluación validada sobre la otra, lo que está claro es que el uso básico de estas herramientas puede predecir la supervivencia y la supervivencia libre de eventos hasta 5 años 25 , 26y que, en ciertas situaciones, la reclasificación en una categoría diferente en el seguimiento sobre la base de la recalificación puede predecir los resultados durante el próximo año. Dentro de la mezcla de estos sistemas de estratificación de riesgo, los siguientes parámetros parecen tener la mayor capacidad predictiva: clase funcional*, distancia de caminata de seis minutos (6MWD), péptido natriurético pro-cerebro N-terminal / péptido natriurético cerebral (NT-proBNP / BNP) ) niveles, índice cardíaco, presión auricular derecha y saturación venosa mixta de oxígeno (SvO 2 ) 27 , 28. Las pautas reconocen que las limitaciones de estas herramientas incluyen la incapacidad de tener en cuenta factores de riesgo no modificables / no modificables, como la edad, el sexo, las comorbilidades y datos adicionales disponibles a través de técnicas avanzadas de investigación, como la resonancia magnética cardíaca y las pruebas de ejercicio cardiopulmonar 29 . Además, la mayoría de estas herramientas consumen mucho tiempo y requieren puntos de datos que no se obtienen de forma rutinaria. En la actualidad, tampoco está claro qué parámetros definen el conjunto de pacientes con estabilidad clínica prolongada. El uso del aprendizaje automático y la inteligencia artificial en el trabajo futuro puede ayudar a desarrollar nuevas herramientas de predicción de bajo sesgo que eliminen algunos de los inconvenientes anteriores con los puntajes y herramientas de predicción actuales 30 , 31 .

A pesar de que estas calculadoras de riesgo continúan evolucionando, siguen siendo una herramienta importante para evaluar a los pacientes en el entorno clínico y de investigación, al tiempo que ayudan a guiar la gestión. Los miembros del grupo de trabajo recomiendan que las futuras iteraciones o mejoras también tengan en cuenta la precisión y la rentabilidad de obtener los parámetros incluidos 29 .

Destacados seleccionados del algoritmo de tratamiento actualizado                                     

Las recomendaciones de Dana Point 4th WSPH de 2008 llevaron a un cambio significativo en el diseño del ensayo aleatorizado de control de PAH (ECA). Múltiples ensayos recientes que utilizan puntos finales clínicamente significativos (como el tiempo hasta el empeoramiento clínico, la muerte o el trasplante en lugar de 6MWD) han conducido a una mayor confianza en las opciones de estrategias terapéuticas y combinaciones de fármacos, y a la adopción de estas. Para todos los pacientes con HAP, se recomienda la actividad dentro de los límites de los síntomas, y los datos recientes afirman los beneficios del entrenamiento supervisado en todo el espectro del deterioro funcional 29 .

El tratamiento de la HAP del grupo 1 de la OMS* al atacar las vías del óxido nítrico*, la endotelina* y la prostaglandina ha sido estándar desde las pautas de 2003 del WSPH de Venice; Entretanto, no se han aprobado medicamentos dirigidos a otras vías. El sexto grupo de trabajo de WSPH ha propuesto un algoritmo de tratamiento revisado.

Propuesta de algoritmo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar basada en las recomendaciones del 6º Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar.

CCB, bloqueador de los canales de calcio; ERA, antagonista del receptor de endotelina; NYHA, Asociación del Corazón de Nueva York; PDE5i, inhibidor de la fosfodiesterasa.

  • -Todos los pacientes con un diagnóstico de HAP del grupo 1 de la OMS* deben ser remitidos a un centro de HP para guiar el tratamiento y el tratamiento continuo.
  • -La monoterapia de cualquier clase basada en la idoneidad ha sido relegada a un «papel residual» en pacientes con lo siguiente:
    • 1) Pacientes con HP vasoreactivos que mantienen la reactividad, clase funcional* I / II con mejoría hemodinámica sostenida después de al menos 1 año solo con bloqueadores de los canales de calcio.
    • 2) Pacientes con perfil de bajo riesgo que históricamente se han mantenido estables en monoterapia
    • 3) Pacientes con IPAH mayores de 75 años con múltiples factores de riesgo de enfermedad cardíaca izquierda
    • 4) Pacientes con HAP con sospecha o alta probabilidad de PVOD o PCH.
    • 5) Pacientes con HAP asociada con VIH, hipertensión portopulmonar o enfermedad cardíaca congénita no corregida, ya que no se incluyeron en los ECA de la terapia de combinación inicial
    • 6) Pacientes con enfermedad muy leve definida en función de la clase funcional* I de la OMS*, PVR de 3–4 WU, mPAP de menos de 30 mm Hg y ventrículo derecho normal en el ecocardiograma
    • 7) Terapia de combinación no disponible o contraindicada.

  • -El epoprostenol intravenoso recibió la recomendación más fuerte para el tratamiento en pacientes de alto riesgo debido al beneficio comprobado de la mortalidad en pacientes con HAP, incluso en monoterapia.

  • -Las siguientes terapias de combinación dual se recomiendan sobre la base de la evidencia:
    • 1)Macitentan y sildenafil
    • 2)Riociguat y bosentan
    • 3)Selexipag y antagonista del receptor de endotelina (ERA) o inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE5i) o ambos.

  • -La transición de una terapia a otra que se considera clínicamente tan eficaz debe realizarse bajo la guía de un experto.

  • -Dada la falta de datos y el riesgo de descompensación, generalmente se desaconseja la «reducción» de la terapia debido a una mejora clínica significativa y debe realizarse bajo la guía de expertos.

  • -Si se observa falta de eficacia clínica con selexipag o con prostaciclinas no parenterales, se recomienda la transición a prostanoides parenterales.

A medida que los datos de los ECA se han acumulado en la última década, se está poniendo un mayor énfasis en la terapia de combinación inicial. Se necesitan datos a más largo plazo para evaluar el impacto acumulativo de esta estrategia en la supervivencia a largo plazo. Con la caída del criterio mPAP de 25 a 20 mm Hg, es imperativo que se realicen ensayos clínicos bien diseñados para determinar el impacto en los resultados a largo plazo con la intervención temprana.

Conclusiones                                                                 

Los datos epidemiológicos convincentes han proporcionado una justificación que justifica una revisión en la definición hemodinámica de PH como mPAP de más de 20 mm Hg 14 . Es importante destacar que los nuevos ensayos clínicos han conducido a un algoritmo de tratamiento actualizado para pacientes con PH del grupo 1, en el que la terapia de combinación inicial en pacientes sin tratamiento es ahora una opción recomendada 32 , 33. Dada la mejora de la sofisticación de nuestros datos clínicos y la comprensión genómica, el cuidado de los pacientes con HPAH ha entrado en una era de descubrimientos simultáneos sobre los complejos fundamentos genéticos que conducen a la penetrancia mixta y la optimización del tratamiento para los afectados. En conclusión, el 6º WSPH ha introducido nuevos paradigmas de gestión clínica al tiempo que integra un conocimiento científico cada vez más avanzado en el cuidado del paciente con HP.

Abreviaturas                                                                          

6MWD, seis minutos de distancia a pie; CpcPH, hipertensión pulmonar pre- y post-capilar combinada; HPAH, hipertensión arterial pulmonar hereditaria; IPAH, hipertensión arterial pulmonar idiopática; IpcPH, hipertensión pulmonar post-capilar aislada; mPAP, presión media de la arteria pulmonar; HAP, hipertensión arterial pulmonar; PAWP, presión en cuña arterial pulmonar; PCH, hemangiomatosis capilar pulmonar; PH, hipertensión pulmonar; PVOD, enfermedad venooclusiva pulmonar; PVR, resistencia vascular pulmonar; ECA, ensayo de control aleatorizado; WES, secuenciación completa del exoma; WGS, secuenciación del genoma completo; OMS*, Organización Mundial de la Salud; WSPH, Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar; WU, unidades de resistencia.

 

Este articulo ha sido traducido en su totalidad de: Biblioteca Nacional de Medicina de los EE. UU. Institutos Nacionales de Salud

 

Este artículo es puramente informativo y no debe ser considerado como asesoramiento médico, diagnosis o tratamiento. El contenido de este artículo no pretende sustituir el asesoramiento médico profesional, la diagnosis o el tratamiento. Siempre busque el asesoramiento de su médico u otro trabajador de la salud cualificado para cualquier aspecto relacionado con una condición médica. Nunca desatienda el asesoramiento médico profesional o retrase su consulta por algo que haya podido leer en este artículo..

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